II.Regulación del crecimiento celular normal

La proliferación celular puede ser estimulada por las lesiones, la muerte celular y por la deformación mecánica de los tejidos y es fundamental para la regeneración. La multiplicación celular está regulada por factores químicos del microambiente, y que estimulan o inhiben la proliferación celular. Un exceso de agentes estimuladores o un déficit de inhibidores produce finalmente un crecimiento y, en el caso del cáncer, un crecimiento incontrolado. El crecimiento se puede conseguir abreviando el ciclo celular, pero los factores más importantes son los que reclutan las células quiescentes o en reposo y las incorporan al ciclo celular.

Ciclo celular y potencial de proliferación

Las células del organismo se dividen en tres grupos de acuerdo con su capacidad proliferativa y su relación con el ciclo celular. El ciclo del crecimiento celular comprende las siguientes fases:

G1 (de presíntesis)

S (de síntesis del DNA)

G2 (premitótica)

M (mitótica) (Fig. 4-2).

Las células quiescentes se encuentran en un estado fisiológico llamado Go. Todos los tejidos maduros, excepto los formados principalmente por células no divisibles, contienen una mezcla de células que están multiplicándose constantemente, de células quiescentes que de vez en cuando se incorporan al ciclo celular, y de células que no se dividen.

Población celular y fases de ciclo celular

Las células en división constante o células lábiles recorren el ciclo celular desde una mitosis a la siguiente y siguen proliferando durante toda la vida, reemplazando a las células que se van destruyendo continuamente. Se encuentran células lábiles en tejidos tales como:

epitelios superficiales: epitelios estratificados de la piel, cavidad bucal, vagina y cuello uterino; los que revisten la mucosa de todos los conductos excretores de las glándulas (glándulas salivales, páncreas, vías biliares)

el epitelio cilíndrico del tracto gastrointestinal y del útero

el epitelio de transición del tracto urinario

células de la médula ósea y los tejidos hematopoyéticos.


En estos tejidos, la regeneración se produce a partir de una población de células madre o precursoras, que
gozan de una capacidad de proliferación ilimitada y cuya progenie es capaz de seguir varias líneas de diferenciación.


Las células quiescentes o estables muestran normalmente una actividad mitótica escasa. Estas células ante ciertos estímulos pueden dividirse rápidamente, pudiendo reconstruir el tejido del que proceden. Se encuentran en fase Go, pero pueden ser estimuladas y pasar a la fase G1. A este grupo pertenecen las células parenquimatosas de casi todos los órganos glandulares del cuerpo (hígado, riñones, páncreas, células mesenquimatosas como fibroblastos y fibras musculares lisas y células endoteliales). El mejor ejemplo de capacidad regenerativa de células estables lo encontramos en el hígado, al regenerarse después de una hepatectomía o de haber sufrido una lesión tóxica, viral o por agentes químicos.

Aunque las células lábiles y estables son capaces de regenerarse, esto no significa necesariamente el restablecimiento completo de la estructura normal. Para conseguir una regeneración organizada, es indispensable que el estroma que sirve de sostén a las células parenquimatosas forme un andamiaje que permita la multiplicación ordenada de las células parenquimatosas. Si se destruye este andamiaje, las células proliferan aleatoriamente produciéndose masas celulares desorganizadas que han perdido la arquitectura inicial. En el hígado el virus de la hepatitis destruye las células parenquimatosas sin lesionar las células del tejido conjuntivo o estroma del lobulillo hepático, que resisten mejor. Así, tras una hepatitis viral, la regeneración de los hepatocitos puede hacerse de tal manera que el lobulillo hepático se reconstruye por completo. En cambio, un absceso hepático que destruye los hepatocitos y la trama de tejido conjuntivo va seguido de la formación de una cicatriz.

El tejido conjuntivo y las células mesenquimatosas (fibroblastos, células endoteliales, fibras musculares lisas, condrocitos y osteocitos) del adulto son elementos quiescentes. Sin embargo, todos ellos proliferan al producirse una lesión


Las células no divisibles o permanentes abandonaron el ciclo celular y no pueden entrar en mitosis en la vida posnatal. A este grupo pertenecen la mayoría de las células nerviosas, las células miocárdicas y de la musculatura esquelética. Las neuronas del sistema nervioso central que son destruidas se pierden definitivamente, y son sustituidas por una proliferación de los elementos de sostén del sistema nervioso central, las células de la glía. La situación es algo más complicada cuando se trata de las neuronas de los nervios periféricos. Las fibras de la musculatura esquelética poseen cierto poder de regeneración, que en su mayor parte parece deberse a una transformación de las células satélite que están unidas a las vainas del endomisio. El miocardio posee una capacidad regenerativa limitada y las lesiones más extensas del corazón van seguidas de la aparición de cicatrices de tejido conjuntivo. Así, en humanos el infarto de miocardio va seguido de la formación de una cicatriz.

Fenómenos moleculares del crecimiento celular

En el crecimiento celular intervienen multitud de moléculas y vías intercelulares muy importantes y las anomalías de esas vías pueden ser la base del crecimiento incontrolado del cáncer, así como de las respuestas celulares anormales que se producen en diversas enfermedades. Los factores de crecimiento inducen la proliferación celular modificando la expresión de genes que actúan sobre las vías reguladoras del crecimiento normal, los protooncogenes. La expresión de estos genes está rigurosamente controlada durante el crecimiento y la regeneración normales. Las alteraciones estructurales de esos protooncogenes puede convertirlos en oncogenes, que favorecen el crecimiento celular incontrolado característico del cáncer; es decir, que la proliferación celular normal y anormal siguen vías semejantes.

Se conocen tres mecanismos de señalización intercelular:

1.

Señalización autocrina. Las células responden a moléculas de señalización que ellas mismas secretan. La regulación autocrina de crecimiento tiene un papel en la hiperplasia epitelial compensadora (regeneración hepática) y, especialmente, en los tumores. Las células tumorales producen con frecuencia un exceso de factores del crecimiento que pueden estimular su propio crecimiento y proliferación.

2.

Señalización paracrina. Una célula produce sustancias que actúan solamente sobre una célula diana próxima. La estimulación paracrina es frecuente durante la curación de las heridas y su reparación por tejido conjuntivo.

3.

Señalización endocrina. Las hormonas son sintetizadas por las células de los órganos endocrinos y actúan sobre células diana muy alejadas, a las que llegan vehiculadas por la sangre.

 

Modelos generales de señalización intracelular