II.Mecanismos de toxicidad

La toxicología es la disciplina científica que estudia la detección, los efectos y los mecanismos de acción de venenos y sustancias químicas tóxicas. La toxicidad es un fenómeno relativo, que depende de la estructura y propiedades de un compuesto químico, así como de su dosis. Las curvas dosis-respuesta se obtienen habitualmente en animales de experimentación expuestos a concentraciones diferentes de un producto químico. A pesar de las limitaciones inherentes al estudio de la toxicidad en animales de experimentación, se han establecido varios principios toxicológicos importantes mediante este enfoque experimental. Las sustancias químicas exógenas se absorben tras su ingestión, inhalación o contacto con la piel, y después se distribuyen hacia diferentes órganos. Las sustancias químicas se metabolizan con frecuencia, a menudo a través de vías múltiples, dando lugar a productos que pueden ser mas o menos tóxicos que la sustancia química original. Más tarde, uno o más de estos productos pueden interactuar con la macromolécula diana, dando lugar a un efecto tóxico. El punto de toxicidad suele ser el órgano en el que se produce el metabolismo o la excreción de los metabolitos tóxicos. La dosis administrada (dosis externa) puede no ser la misma que la dosis biológica efectiva que alcanza el órgano y la macromolécula diana.

Los principios básicos del metabolismo xenobiótico son los siguientes:

La mayor parte de las sustancias xenobióticas son lipófilas, facilitando su transporte sanguíneo mediante lipoproteínas y su capacidad para atravesar las membranas lipídicas.

Los tóxicos lipófilos son metabolizados a metabolitos hidrófilos en dos pasos. En las reacciones de fase I, se añade un grupo funcional polar al compuesto original. Suelen ser reacciones de oxidación y dan lugar a productos intermedios reactivos y electrófilos como metabolitos primarios. Estos metabolitos pueden ser eliminados o bien pueden participar en las reacciones de fase II. Las de Fase II dan lugar a la conjugación de los productos con sustratos endógenos que presentan una mayor hidrosolubilidad y son más fácilmente excretados.

Existen variaciones genéticas en el nivel de actividad de las enzimas que participan en el metabolismo de las sustancias xenobióticas. Asi el sistema de oxidasa de función mixta, o sistema de la monooxigenasa dependiente del citocromo (P-450), presenta múltiples isoenzimas.

En el metabolismo de una sustancia química tóxica pueden estar implicadas múltiples vías. El predominio de una vía sobre las demás puede explicar las diferencias en la toxicidad y potencial carcinógeno observadas entre las distintas especies, sexos y grupos de edad.

Los factores endógenos como los nutricionales y hormonales alteran las actividades enzimáticas implicadas en el metabolismo de las sustancias xenobióticas.

Los factores exógenos (sustancias químicas, fármacos, drogas, alcohol y estrés) pueden inducir o inhibir diversas actividades de las enzimas que metabolizan las sustancias xenobióticas.

Otras vías de reparación pueden modificar la interacción entre el metabolito final y la macromolécula diana, dando lugar a un incremento o disminución de la sensibilidad frente a los efectos tóxicos y carcinógenos de las sustancias xenobióticas.


Las principales vías bioquímicas implicadas en el procesamiento de los productos químicos tóxicos son bien conocidas y las reacciones más importantes de la fase I son:

1.

Sistema de la monooxigenasa dependiente del citocromo P-450. Se localiza en el retículo endoplásmico lisoy esta constituido por:

 

una proteína hem (citocromo P-450); la NADPH-P-450 reductasa, que transfiere electrones desde la forma reducida de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) hasta el citocromo-P450

 

fosfatidilcolina.

La actividad de este sistema es mayor en el hígado, seguido de la piel, el pulmón y la mucosa gastrointestinal. Un ejemplo de la activación de una sustancia xenobiótica por el citocromo P-450 es el metabolismo del benzo[a]pireno con la formación de un metabolito secundario que se une de manera covalente al DNA y da lugar a tumores en el pulmón y la piel. El benzo[a]pireno es uno de los diversos carcinógenos químicos presentes en el humo de los cigarrillos.

2.

Sistema de la monooxigenasa con fiavina. Este sistema también se localiza en el retículo endoplásmico liso de los hepatocitos. Induce la oxidación de la nicotina y de otras aminas contenidas en el humo de los cigarrillos.

3.

Cooxidación dependiente de la peroxidasa. Esta reacción está catalizada por la prostaglandina-H sintasa, una enzima implicada en el metabolismo del ácido araquidónico. Se localiza en el retículo endoplásmico liso y muestra una elevada actividad en las vesículas seminales, los riñones y la vejiga urinaria. Aparece implicada en el metabolismo de la 2-naftilamina, un producto químico que se encuentra en los compuestos sintéticos y que está asociado a un incremento en el riesgo de cáncer vesical.

Cada una de esas reacciones oxidativas pueden generar radicales libres del oxígeno como productos intemiedios. Algunos de los metabolitos primarios son también radicales fuertemente reactivos con electrones no emparejados (radicales centrados por nitrógeno y carbono derivados de la 2-naftilamina. Nuestras células poseen múltiples mecanismos de defensa frente a los radicales libres, como las superóxido dismutasas, la catalasa y la glutatión reductasa. Las vitaminas C y E, así como los betacarotenos, también actúan como antioxidantes endógenos. El glutatión reducido es un mecanismo de defensa importante frente a los radicales libres del oxígeno y los metabolitos tóxicos de las sustancias xenobióticas. El metabolismo de los xenobióticos puede dar lugar al agotamiento del glutatión celular reducido debido a:

déficit de cisteína o selenio, necesarios para la glutatión sintetasa

excesivos ciclos redox de productos químicos como el herbicida paraquat. Este compuesto sufre una oxidación y reducción cíclicas en los pulmones, dando lugar a la generación de cantidades excesivas de especies reactivas del oxígeno, que causan lesión pulmonar aguda y edema pulmonar. El estrés oxidante se produce cuando quedan superados los mecanismos de defensa endógenos frente a los radicales libres.


Los productos de las reacciones de fase I se conjugan habitualmente con sustra-
tos endógenos para dar lugar a productos tenninales hidrosolubles que pueden ser eliminados del cuerpo. Son las reacciones de fase II de las cuales las más importantes son:

1.

Glucuronidación. Una vía altemativa para el metabolismo de la naftilaminas es la oxidación mediante el citocromo P-450 seguida de la glucuronidación en el hígado. El metabolito glucurónido secundario se elimina con la orina. En condiciones de acidez en la orina, da lugar a un producto final carcinogeno, la N-hidroxi-2-naftilamina. La incidencia de cáncer de la vejiga urinaria es mayor en los trabajadores expuestos a colorantes sintéticos.

2.

Biometilación. El mercurio inorgánico (HgCL2), da lugar a necrosis de los túbulos contorneados proximales del riñón. La exposición laboral se produce en industrias en las que se manufacturan germicidas, fungicidas, material de electrónica y plásticos. El mercurio puede ser metilado por microorganismos acuáticos que son posteriormente ingeridos por peces herbívoros. Este pescado es ingerido por peces carnívoros que, a su vez, pueden ser utilizados como alimento por el ser humano. El metilmercurio se absorbe con mayor facilidad en el sistema gastrointestinal que el mercurio inorgánico, y atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y la placenta. El feto es especialmente susceptible al metilmercurio; las consecuencias de la exposicion de la madre son:

 

lesión cerebral fetal

 

retraso mental

 

muerte.

El dimetilmercurio es aún más tóxico; se absorbe a través de la piel o por inhalación y puede dar lugar a neurotoxicidad grave con muerte.

3.

Conjugación con glutatión. Una vía frecuente para la destoxificación de los metabolitos primarios es su conjugación con glutatión reducido; estos metabolitos hidrosolubles son fácilmente eliminados por la bilis y en la orina. El monómero cloruro de vinilo se utiliza con mucha frecuencia en la fabricación de plásticos y da lugar a angiosarcoma hepático en los trabajadores expuestos. El cloruro de vinilo es activado hasta un producto intermedioreactivo por acción del citocromo P-450 en el hígado. Este producto intermedio se pueden unir de manera covalente a macromoléculas celulares, o bien puede ser metabolizado a cloroacetaldehído y conjugado para formarglutatión reducido, siendo fácilmente eliminado de esta manera.